近日，兽医学院、动物疫病防控全国重点实验室、广东省兽药研制与安全评价重点实验室的孙坚教授团队在国际知名期刊《PLOS Pathogens》（中科院微生物学一区Top期刊）发表题为“A lignan compound regulates LPS modifications via PmrA/B signaling cascades to potentiate colistin efficacy in vivo”的研究论文，团队成功筛选出天然木脂素化合物-厚朴酚（MAG），其与“最后防线抗生素”黏菌素（CS）联合使用时，可显著增强杀菌效果，有效破解革兰氏阴性菌耐药难题，为临床治疗多重耐药菌感染提供了全新的可行性方案。

革兰氏阴性菌（如沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）引发的感染已成为全球公共卫生难题，尤其是碳青霉烯类耐药菌株的蔓延，让黏菌素成为临床治疗的“最后一道防线”。然而，细菌可通过染色体突变（如mgrB基因）、质粒介导（如mcr基因）等方式产生耐药性，且黏菌素存在肾毒性等副作用，导致近70%患者治疗后出现感染复发，严重限制了其临床应用。更关键的是，传统药物筛选多基于常规营养培养基，难以模拟体内感染微环境，大量潜在有效化合物被遗漏，加剧了耐药治疗的困境。

针对这一痛点，孙坚教授团队创新采用模拟宿主巨噬细胞微环境的培养基（LPM）进行筛选，从天然产物库中锁定了来自中药厚朴树皮的活性成分——厚朴酚，可以显著提高黏菌素的杀菌能力。深入解析了厚朴酚通过变构调节直接结合细菌的PmrA调控蛋白，使其脱离靶基因（如eptA、arnT）的DNA结合区域，从而阻断PmrA/B双组分信号通路的激活。这一作用抑制了细菌脂多糖（LPS）的修饰过程，使得细菌无法通过添加磷酸乙醇胺（PEtN）、4-氨基阿拉伯糖（L-Ara4N）等基团改变LPS电荷。未修饰的LPS保持负电荷特性，与带正电的黏菌素形成更强静电相互作用，促进黏菌素在细菌细胞膜上形成环形孔道，导致胞内蛋白、DNA、钾离子等关键成分泄漏，最终实现细菌快速死亡。该研究不仅首次阐明了厚朴酚靶向PmrA/B信号通路的全新作用机制，更建立了“天然化合物+传统抗生素”的协同治疗策略，为解决抗生素耐药问题提供了创新思路。

华南农业大学兽医学院孙坚教授、任昊副教授和赵东豪副研究员为本论文的共同通讯作者，博士研究生刁秋月和毕业博士生钟子星（现为深圳大学博士后）为本论文的共同第一作者。相关研究获得了国家重点研发计划（2023YFD1800100，2022YFD1800400）、广东省重点研发项目（2023B0202150001）、国家自然科学基金创新研究群体项目（32121004）、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目（2019BT02N054）、广东省基础与应用基础研究重大项目（2025A1515012091）、广州市科技计划项目（2024A04J6509，2025A04J4471）和111项目（D20008）的资助。

相关论文链接:https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013843